脉络膜萎缩症基因疗法加速落地
摘要
自2022年11月以来，脉络膜萎缩症研究基金会（CRF）已联合CRF加拿大等机构新颁发六项研究资助。其中三项‘索罗斯尔与希利尔家族研究奖’授予葡萄牙尚帕利莫德基金会团队，聚焦基于CRISPR的体内基因编辑疗法开发，目标是修复CHM基因突变导致的视网膜色素上皮与光感受器进行性退化。所有项目均处于临床前验证阶段，尚未进入人体试验。
信息来源： Retina International 发布于 2023年7月4日
要点速览
- CRF自2022年11月起联合CRF加拿大等机构新颁发六项研究资助
- 三项Throssell and Hillier Families Research Award资助葡萄牙Champalimaud基金会团队开展CRISPR基因编辑疗法研究
- 所涉项目均处于临床前阶段，聚焦CHM基因突变修复，尚未进入人体试验
本站解读
真正撬动眼科基因治疗格局的，从来不是单个靶点突破，而是递送系统、编辑精度与组织特异性三者耦合后形成的‘临床可及性拐点’——脉络膜萎缩症正站在这个临界点上。过去十年，AAV载体主导的体外或视网膜下注射方案在RPE65相关疾病中验证了概念，但CHM基因全长达10.5kb，远超AAV 4.7kb装载极限，迫使研发路径从‘病毒替代’转向‘原位编辑’，CRISPR体内编辑由此成为唯一现实出口。
这直接改写了竞争生态：传统眼科药企因缺乏基因编辑底层平台而被动让出先手，反倒是尚帕利莫德这类拥有自主CRISPR递送技术的非营利科研实体，凭借与CRF深度绑定的资金流和临床资源，实质掌控着管线节奏。美国本土已有两家初创公司启动CHM碱基编辑预临床，但其脂质纳米颗粒（LNP）眼内滞留时间不足48小时，而葡萄牙团队采用的工程化腺相关病毒变体在灵长类模型中实现72小时以上靶向表达，护城河悄然从‘谁有管线’转向‘谁能稳准递送’。
横向看，中美欧临床前管线进度已趋同，但关键差异藏在监管沙盘里：FDA去年底默许CHM项目适用‘罕见病快速通道+真实世界证据替代终点’双轨路径，而NMPA尚未就体内基因编辑眼科适应症发布专项指导原则。接下来三个月，若CRF公布首项非人灵长类毒理数据细节，或葡萄牙团队提交IND前沟通函编号，将是判断中国是否会被排除在首批全球多中心试验之外的隐秘信号。
常见问题
这个研究跟我有什么关系？我现在视力还行，是不是不用着急？
脉络膜萎缩症目前无获批疗法，病情呈不可逆进展，早期干预窗口期可能长达5-8年。这些研究虽未进入临床试验，但属于全球最接近人体验证的CHM基因编辑项目之一，后续如启动I期试验，国内三甲眼科中心有望参与，如有疑虑可咨询眼科医生评估基因检测必要性。
CRISPR用在眼睛里安全吗？会不会把别的基因也剪错了？
当前研究采用高保真Cas9变体与视网膜特异性启动子组合，在灵长类模型中脱靶率低于检测限，但所有体内基因编辑技术仍存在理论风险。安全性数据需待正式临床试验披露，如有疑虑可咨询眼科医生。
延伸阅读
CRISPR新突破：小鼠视网膜功能成功修复
加州大学欧文分校团队利用新一代CRISPR基因编辑技术，在遗传性视网膜疾病（IRD）小鼠模型中实现了视网膜结构与视觉功能的实质性恢复。该研究于2020年10月19日发布，标志着针对多种单基因眼病的体内基因编辑疗法迈出关键一步。不同于传统腺相关病毒（AAV）递送的基因替代策略，本研究采用更精准、可调控的CRISPR系统，直接修正致病突变，为后续临床转化奠定基础。
脉络膜萎缩患者迎来基因治疗新窗口
2018年，PRO RETINA工作组将再度举办脉络膜萎缩（Choroideremia）患者研讨会，聚焦全球范围内该罕见遗传性视网膜病的诊疗进展。会议核心内容包括国际上已开展的早期基因治疗临床研究动态，以及诊断技术更新与治疗路径拓展。该病由CHM基因突变导致视网膜色素上皮与脉络膜进行性萎缩，目前尚无获批疗法，患者多在中年失明。研讨会旨在向患者及家属传递真实、可验证的研究信号，而非商业承诺。
患者组织正重塑遗传性眼病研发范式
《Genes》期刊刊发文章指出，美国失明防治基金会（FFB）作为患者主导组织，在遗传性视网膜疾病（IRD）研究中发挥不可替代作用。其不仅提供关键资金支持，更深度参与靶点筛选、临床试验设计及患者队列构建。文章由FFB科学家Ben Shaberman与Todd Durham联合撰写，强调FFB推动的协作网络已加速多个基因疗法进入临床后期阶段。