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靶向PIM1激酶可抑制DDX41-STING通路,显著缓解烟曲霉真菌性角膜炎
Investigative ophthalmology & visual science (2026年4月1日)
#16/864
摘要
本研究发现PIM1在烟曲霉感染的角膜上皮细胞及小鼠模型中显著上调;其通过磷酸化DNA传感器DDX41激活STING-TBK1-IRF3通路,驱动过度炎症反应;抑制PIM1可降低促炎因子水平、减少真菌负荷并改善临床病程。
信息来源: Investigative ophthalmology & visual science 发布于 2026年4月1日
要点速览
- PIM1在烟曲霉感染后于角膜上皮中显著高表达,并正向调控TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-β等关键炎症因子释放
- PIM1通过直接结合DDX41并催化其丝氨酸位点磷酸化,驱动STING-TBK1-IRF3信号轴异常活化
- 遗传敲低或药理学抑制PIM1可在体内显著减轻角膜炎症、降低真菌载量,并阻断DDX41/STING介导的级联反应
本站解读
本项研究是由山东大学齐鲁医院眼科中心(山东省眼科重点实验室)的Han Fang等人在国际权威期刊上发表。该工作首次揭示了原癌基因激酶PIM1在真菌性角膜炎中的促炎核心作用,突破性地阐明其通过直接结合并磷酸化核酸识别受体DDX41,进而异常放大STING依赖的I型干扰素与炎症因子应答这一全新机制。相较于传统抗真菌药物仅针对病原体本身,该研究为开发宿主导向治疗策略提供了关键靶点——PIM1抑制剂不仅可协同增效抗真菌治疗,更可能打破‘感染-炎症-角膜溶解’恶性循环,对防治致盲性真菌角膜炎具有重大转化价值。研究同时整合了人源细胞、动物模型与多种分子互作验证手段,证据链完整,为其他感染性眼表疾病机制研究树立了范式。
常见问题
PIM1抑制剂目前是否已用于临床眼科治疗?
尚未有PIM1抑制剂获批用于眼科临床。本研究属于前沿基础与转化研究阶段,所用抑制剂(如SMI-4a)目前仅限于实验模型;后续需开展眼部给药安全性、局部生物利用度及I期临床试验验证。
该机制是否适用于其他真菌或细菌性角膜炎?
DDX41-STING通路主要响应胞质DNA,因此更可能在产DNA的病原体(如某些真菌、DNA病毒)感染中起作用;而细菌性角膜炎多由LPS或肽聚糖激活TLR通路主导,机制存在差异,需针对性验证。
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